يبعد دير مار موسى الحبشي 90كم عن دمشق باتجاه الشمال، و 16 كم إلى الشرق من مدينة النبك، على طريق العرقوب, داخل ممر جبلي ضيق، يتوضع  على كتلة صخرية معزولة من ثلاث جهات، مما يجعله حصناً منيعاً بالطبيعة، ولهذا جعل منه الرومان برجاً لمراقبة الطريق القديمة التي كانت تسلكها القوافل بين دمشق وتدمر، وتحول في القرن السادس للميلاد إلى دير للرهبان، وأصبح مقراً للراهب مار موسى الحبشي الذي كان أميراً حبشياً، فترك بلاط أبيه وبلاده باحثا عن ملكوت الله فهاجر إلى مصر وزار الأماكن المقدسة في فلسطين ثم استقر في دير مار يعقوب بالقرب من بلدة قارة، شمالي النبك، ليعيش حياة الرهبنة.

ورغبة منه في مزيد من الوِحدة والزهد، أتى إلى وادي الدير وأقام في إحدى مغاوره متنسكاً، وفي أثناء النزاعات المذهبية بين مسيحيي ذلك العصر التي تلت المجمع الخلقيدوني، استشهد الراهب الحبيس موسى على يد جنود الإمبراطور. ووصل خبر استشهاده إلى الحبشة، فأتى رسول من طرف أهله ليأخذ جثمانه حتى يواريه الثرى في مسقط رأسه.
شق على أهل المنطقة أن يتخلوا عن رفاة قديسهم، وعندما فتحوا القبر وجدوا إبهام يده اليمنى منفصلاً عن الجثمان، وكانت تلك لهم علامة ربانيَّة، فأحتفظ الرهبان بإبهام يده اليمنى ذخيرة ليتباركوا منها، ولا تزال محفوظة حتى أيامنا هذه في كنيسة النبك السريانية.

ويرجح بعض الباحثين أن الدير تأسس باسم النبي موسى الكليم(ع)، وحافظ الرهبان والشعب على سيرة القديس موسى الحبشي الذي استشهد بالمكان في بدايات  تاريخ الدير, فارتبطت سيرته بتأسيس الدير, لأن رهبان كل دير يحبون ذكر مؤسس ديرهم وتقديره ولياً وشفيعاً لهم.
كان أسلوب الحياة بالدير في عصره الأول على طريقة “اللاورا” , أي نظام حياة رهبانية تنسكية. حيث يسكن الموحدون في صوامع داخل الجبل, يصل بينها درب صغير يؤدي إلى مكان الكنيسة والمضافة وباقي أماكن الخدمات المشتركة, تماما كما هي الحياة شبه النسكية في لاورات الوديان شرقي القدس. وقد هجرت غالبية الصوامع في عصر لاحق, وأعيد بناء الدير على مساحة أكبر وحول كنيسة أوسع, لأن الحياة الرهبانية تحولت من النمط النسكي إلى الجماعي.

وقد أصبح للدير دور روحي وثقافي مهم في تلك المنطقة المطلة على البادية, والفاصلة بين البدو، الناطقين بالعربية، وسكان الحواضر المتكلمين بالسريانية، كما كان محطة يميل إليها الحجاج الذين يقصدون القدس قادمين من بلاد ما بين النهرين وشمالي سورية.

ازدهر الدير منذ ذلك الوقت ليصبح في القرن السادس كرسياً أسقفياً مستقلاً، أما الكنيسة الحالية فتدل الكتابات العربية على جدران الدير أن بناءها يعود إلى سنة 450هـ/ 1058م، وبدءاً من القرن الخامس عشر، أُعيد توسيع الدير وتم إضافة بعض الأبنية ومنها الكنيسة الصغيرة ذات الأجنحة الثلاث، والتي تحمل من الداخل رسوماً جدارية فريسك.

واستمرت الحياة الرهبانية فيه حتى عام 1831 م، حيث هجر آخر رهبان الدير المكان، وترك الدير فارغاً فحوله الرعاة إلى ملجأً لهم ولمواشيهم … وبالرغم من خلو الدير من سكانه ،ظلّ أهالي مدينة النبك يزورونه للتبرك، وأُوكلت شؤونه إلى الرعية المحلية للمحافظة عليه.
أما أهم أبنية الدير فهي الكنيسة الواقعة في قلب الدير، كما توجد بالقرب من الدير وفي محيطه الجبلي الوعر مجموعة من المغاور التي كانت تستخدم كصوامع عبادة للرهبان منذ العصور الوسطى.